Điều trị nội khoa thai ngoài tử cung bằng Methotrexate (MTX) .

I. ĐẠI CƯƠNG
Thai ngoài tử cung (TNTC) là trứng đã được thụ tinh làm tổ và phát triển ở một vị trí bên ngoài buồng tử cung. Thai ngoài tử cung là một cấp cứu sản khoa và đe dọa đến tính mạng người phụ nữ. Biểu hiện và diễn biến lâm sàng của thai ngoài tử cung rất phức tạp. [1], [28]. Tỷ lệ TNTC có xu hướng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Ớ Châu Âu tỷ lệ là 1/100 tổng số trường hợp có thai, trong đó ở Pháp tỷ lệ TNTC tăng từ 0,35% đến 1,3% các trường hợp có thai [25]. Ớ Việt Nam tỷ lệ TNTC gặp từ 1/250 đến 1/300 tổng số trường hợp có thai, hiện nay con số này chưa được thống kê đầy đủ và toàn diện nhưng TNTC tăng lên ở tất cả các tuyến điều trị. Tại bệnh viện phụ sản Hà Nội (BVPSHN) tỷ lệ TNTC có chiều hướng gia tăng rõ rệt. Theo số liệu thống kê  năm 2004 tỷ lệ TNTC / tổng số đẻ thường là 2,09% (316/15098), năm 2007 tỷ lệ này là 2,76% (631/22880), đến năm 2010 tỷ lệ này đã tăng lên là 3,66% (1095/29917). Tại bệnh viện Từ Dũ là 30 /1000 ca sinh tại bệnh viện, tỷ lệ này đã tăng gấp đôi so với năm 1999. Tại Huế, theo tổng kết cuối năm 2009 của bệnh viện Trung ương Huế thì tỷ lệ thai ngoài tử cung khoảng 22/1000 ca sinh.

Hiện nay trên thế giới có 2 phương pháp điều trị TNTC chủ yếu là: điều trị ngoại khoa (phẫu thuật mở, phẫu thuật nội soi bảo tồn hoặc cắt vòi trứng) và điều trị nội khoa bằng thuốc methotrexat (MTX), ngoài ra còn một số phác đồ sử dụng một số thuốc khác như actinomycin D, MTX kết hợp mifepristone…Tuy nhiên MTX vẫn là lựa chọn hàng đầu, áp dụng, nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi nhất cho đến nay.
Năm 1982, Tanaka T. lần đầu tiên áp dụng điều trị TNTC bằng MTX đạt tỷ lệ thành công là 83%[31]. Đây là phương pháp điều trị không can thiệp vào vòi tử cung, bảo tồn được chức năng sinh sản cho người bệnh. Từ sau nghiên cứu này, rất nhiều tác giả khác như Lipscomb G.H., Stovall T., Ling Frank W.,… đã chỉ định điều trị TNTC chưa vỡ bằng MTX với tỷ lệ thành công từ 81% đến 97%. Tại Việt Nam, Tạ Thị Thanh Thủy (Bệnh viện Phụ sản Hùng Vương) đã điều trị 110 trường hợp TNTC chưa vỡ bằng MTX trong 2 năm từ 1/2000 tới 3/2002 và tỷ lệ thành công là 90,9% [22]. Nguyễn Văn Học (Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng) cũng đã tiến hành nghiên cứu trên 160 trường hợp từ 7/2007- 10/2008 đạt tỷ lệ thành công là 86,9%, bảo tồn độ thông vòi tử cung là 75,3% [16]. Bệnh viện Trung ương Huế tỷ lệ thành công theo Phạm Văn Tự là 83,3%. Mặc dù phương pháp điều trị mới này không thể thay thế hoàn toàn phương pháp phẫu thuật nhưng nó làm đa dạng thêm các phương pháp điều trị TNTC, bổ sung và hỗ trợ lẫn nhau mang lại lợi ích cũng như hiệu quả cao nhất cho người bệnh.
Hiện nay, phác đồ điều trị TNTC bằng MTX thường dùng là phác đồ đơn liều và phác đồ đa liều. Một phân tích tổng hợp của Barnhart K. (2003) cho thấy phác đồ đơn liều được sử dụng nhiều hơn có tỷ lệ thành công là 88% [29]. Lipscomb G.H.(2005) nghiên cứu trên 643 trường hợp, tỷ lệ thành công cho phác đồ đơn liều là 90% (n=546) [34].
II. GIẢI PHẪU – SINH LÝ – SINH LÝ BỆNH
1. Đại cương về thai ngoài tử cung
1.1. Định nghĩa
Thai ngoài tử cung hay thai làm tổ lạc chỗ là trứng đã được thụ tinh làm tổ và phát triển ở một vị trí bên ngoài buồng tử cung. Trong đó vị trí hay gặp nhất là vòi tử cung, thai làm tổ ở cổ tử cung thì hiếm gặp hơn cả [1],[2],[45].
1.2. Sơ lược cấu tạo giải phẫu vòi tử cung – tử cung – buồng trứng
1.2.1 Cấu tạo giải phẫu vòi tử cung
Vòi tử cung được Gabriele Fallopius mô tả đầu tiên vào năm 156, là hai ống dài 10cm chạy từ buồng trứng đến sừng tử cung được chia làm nhiều đoạn:
– Phễu hay loa vòi: là nơi loe ra hình phễu của vòi tử cung nơi mà vòi tử cung thông ra ổ phúc mạc.
– Đoạn bóng: dài khoảng 5-7cm là phần phình to nhất và dài nhất của vòi tử cung. Là nơi gặp nhau của trứng và thụ tinh khởi đầu cho quá trình thụ tinh. Khoảng 75-80% thai ngoài tử cung định vị ở vị trí này.
– Đoạn eo: là đoạn hẹp nhất của vòi tử cung tiếp nối với bóng vòi tới nối vào sừng tử cung. Thai ngoài tử cung ở đoạn này thì có tới gần 95% bị vỡ.
– Đoạn kẽ: là đoạn nằm trong thành tử cung, chạy chếch lên trên và ra ngoài [8].
Về cấu tạo vòi tử cung được bao bọc bên ngoài bởi lớp thanh mạc là phúc mạc của dây chằng rộng. Dưới lớp thanh mạc là tấm dưới thanh mạc tiếp đó tới lớp cơ và trong cùng là lớp nội mạc với nhiều nếp uốn. Lớp biểu mô niêm mạc vòi tử cung tạo bởi ba loại tế bào trụ là tế bào có lông, tế bào trụ chế tiết, tế bào hình thoi có khả năng biệt hóa thành các loại khác khi cần [1].
1.2.2 Cấu tạo giải phẫu tử cung
Tử cung là một cơ quan chứa thai và đẩy thai ra ngoài lúc đẻ. Kích thước trung bình là dày 2cm, rộng 4cm và cao 6cm. Tử cung có hình nón cụt đỉnh quay xuống dưới, được chia làm 3 phần thân, cổ và đoạn eo [8].

Hình 1.1.Giải phẫu tử cung
1.2.3 Cấu tạo giải phẫu buồng trứng
Buồng trứng là một tuyến vừa ngoại tiết vừa nội tiết. Buồng trứng có hai buồng nằm hai bên, áp vào thành bên của chậu hông. Buồng trứng có hình một hạt đậu dẹt, kích thước dày 1cm, rộng 2cm và cao 3cm. Buồng trứng có hai đầu là đầu vòi và đầu tử cung [8].
1.3. Sự di chuyển của trứng
Quá trình thụ tinh thường diễn ra ở 1/3 ngoài của vòi tử cung, tổng thời gian từ khi từ khi trứng được thụ tinh cho đến khi vào tới buồng tử cung mất khoảng 3-4 ngày. Trong điều kiện bình thường trứng thực hiện làm tổ vào ngày thứ 6-7 sau thụ tinh bất kể trứng đang ở vị trí nào. Quá trình này sẽ kéo dài tới ngày 13-14 sau thụ tinh. Lúc này hiện tượng màng rụng hóa đã hoàn tất và bắt đầu có sự trao đổi tử cung-nhau, HCG bắt đầu xuất hiện trong hệ tuần hoàn mẹ [1], [6], [10].
1.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh trong thai ngoài tử cung
Về mặt đại thể vòi tử cung ở vùng thai làm tổ giãn nhẹ, màu xanh tím, các gai nhau bám vào màng cơ vòi tử cung dạng cài răng lược vì không có lớp màng rụng như trong buồng tử cung [40].
1.5. Các yếu tố nguy cơ trong thai ngoài tử cung
Là các yếu tố làm thay đổi vị trí giải phẫu bình thường của vòi tử cung mà trên đó trứng sau khi được thụ tinh sẽ di chuyển vào buồng tử cung [28], [67]. Có tới 50% trường hợp thai ngoài tử cung được chẩn đoán nhưng không có bất kỳ một yếu tố nguy cơ nào [20]. Chúng được chia là 3 mức độ: các yếu tố nguy cơ mạnh như bất thường ở vòi tử cung, các yếu tố nguy cơ trung bình gồm tiền sử viêm nhiễm sinh dục,  các yếu tố nguy cơ thấp như dùng dụng cụ tử cung, triệt sản vòi tử cung, làm thụ tinh trong ống nghiệm [41], [43].
1.6.  Triệu chứng lâm sàng thai ngoài tử cung
Điển hình biểu hiện với 3 triệu chứng cổ điển là trễ kinh, đau bụng và ra máu âm đạo [3], [12], [13]. Khoảng 50% các trường hợp là có đủ cả 3 triệu chứng và hầu hết các trường hợp điển hình này đều gặp khi khối thai đã bị vỡ [42].
Các triệu chứng thực thể gồm:
o Cổ tử cung hơi tím, mềm, đóng, có máu sẫm đen từ lòng tử cung chảy ra.
o Khám phần phụ có khối nề, ấn đau có giá trị trong chẩn đoán (độ nhạy 86,5 % và giá trị chẩn đoán dương tính 90%) [13], [14].
o Nếu có biến chứng vỡ thì thấy bụng chướng, có phản ứng phúc mạc, gõ đục vùng thấp, túi cùng sau đầy đè đau chói (tiếng kêu douglas), di động tử cung rất đau và có cảm giác tử cung nằm trong dịch, chọc dò có máu không đông lẫn máu cục [1], [2], [40].
1.7. Triệu chứng cận lâm sàng trong thai ngoài tử cung
1.7.1 Định lượng βhCG, progesteron huyết thanh
Phân tử βhCG gồm 145 acid amin với trọng lượng phân tử là 22200 dalton có tính đặc hiệu rất cao trong chẩn đoán thai ngoài tử cung [39]. Thai nghén bình thường thì βhCG tăng gấp đôi sau 48 giờ trong 8 tuần đầu. Trong giai đoạn sớm này thì nếu mức βhCG tăng hơn 66% mỗi 2 ngày thì xem như thai bình thường, trong thai ngoài tử cung thì hầu hết tỷ lệ này thường nhỏ hơn 50%. Với siêu âm đường bụng có thể thấy được túi thai ở ngưỡng βhCG ≥ 6000-6500 mUI/ml tương ứng thai khoảng 5-6 tuần [31], [36], [40]. Với siêu âm đường âm đạo thì có thể thấy túi thai khi βhCG > 1000-1500 mUI/ml. Định lượng nồng độ βhCG còn giúp theo dõi trong thời gian điều trị [28], [33], [45].
Nồng độ progesteron gia tăng và ít thay đổi trong suốt 8-10 tuần đầu ở thai bình thường, khi thai suy yếu thì progesteron giảm. Nồng độ progesteron < 5ng/ml thì gần như 100% là thai bất thường (thai ngoài tử cung, thai lưu, sẩy thai sớm) [40]. Ngược lại nếu nồng độ progesteron ≥ 25ng/ml thì có thể loại trừ thai ngoài tử cung với độ tin cậy 97,4% [45]. Khi progesteron 5-25ng/ml thì cần kết hợp với kết quả βhCG và siêu âm [6], [12], [36].
1.7.2. Siêu âm
90% trường hợp thai ngoài tử cung được phát hiện qua siêu âm đường âm đạo khi lâm sàng chưa có biểu hiện [44]. Các dấu hiệu gợi ý như dịch ở túi cùng, khối cạnh tử cung, phản ứng của nội mạc tử cung, túi thai giả. Dấu hiệu vòng kép – double deciual sac sign phân biệt túi thai giả với túi thai thật có độ nhạy dao động 64% – 95% [3], [36], [40].
1.7.3. Một số thăm dò khác
• Nạo buồng tử cung:
• Chọc dò túi cùng sau:
• Nội soi ổ bụng: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán thai ngoài tử cung.

2. Các phương pháp điều trị thai ngoài tử cung
2.1. Điều trị ngoại khoa
2.1.1.  Điều trị triệt để
Cắt bỏ vòi tử cung là phương pháp truyền thống trong điều trị TNTC đã vỡ và chưa vỡ, nhất là ở các trường hợp vỡ gây chảy máu trong ổ bụng, toàn trạng có dấu hiệu choáng mất máu [3], [18], [20].
2.1.2. Điều trị bảo tồn
Có nhiều kỹ thuật bảo tồn khác nhau như xẻ vòi tử cung, cắt nối vòi tử cung, cắt một phần vòi tử cung. Phương pháp phổ biến nhất là xẻ vòi tử cung lấy khối thai. Nguy cơ thất bại khoảng >1% do không lấy hết lớp tế bào nuôi. Trong các trường hợp này ta có thể điều trị kết hợp với Methotrexat sau phẫu thuật [35],[40], [45].
2.2. Điều trị nội khoa
Hiện nay, Methotrexate là thuốc dùng phổ biến trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung được xem như một lựa chọn đầu tay. Methotrexate được dùng theo nhiều phác đồ khác nhau. MTX đơn liều với 50mg/m2 da, tiêm bắp. MTX đa liều với 1mg/kg tiêm bắp vào các ngay thứ 1, 3, 5, 7 và được xen kẽ với các chế phẩm của acid folic 0,1mg/kg vào các ngày thứ 2, 4, 6, 8 [16], [40], [42].
Tình hình điều trị TNTC bằng MTX trên thế giới
Năm 1982, TanakaT. là người đầu tiên điều trị thành công TNTC bằng MTX [37]. Hiện nay điều trị nội khoa TNTC được chỉ định rộng rãi trong các trường hợp thai sừng, thai ống cổ, thai trong ổ bụng, thai tại vết mổ [24], [26].
Nghiên cứu của Ling Frank W., Lipscomb H. (1997), trong 350 trường hợp TNTC điều trị nội khoa thì tỷ lệ thành công là 92,9% [32].
* Tình hình điều trị TNTC bằng Methotrexate tại Việt nam
Một thử nghiệm được thực hiện cũng tại Bệnh viện Hùng Vương từ 1/2000 đến 1/2003 của Tạ Thị Thanh Thuỷ và Đỗ Danh Toàn trong 110 trường hợp, tỷ lệ thành công là 90,9%. Kết quả quá trình điều trị: 55,5% dùng 1 liều, 36,4% dùng 2 liều và 8,1% dùng 3 liều [17], [22]. Tại bệnh viện Trung ương Huế theo Lê Sỹ Phương (2006; Huế) có tỷ lệ thành công là 85,7%, tỷ lệ thông vòi sau điều trị là 84% [7] [9].
Một hướng nghiên cứu mới – Điều trị thai ngoài tử cung bằng cách kết hợp mifepristone (600mg) với MTX (50mg/m2 ) so với MTX đơn độc cho thấy rằng liệu pháp kết hợp có thể tăng hiệu quả điều trị [27]. Cần nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá đầy đủ về mifepristone thêm vào chế độ điều trị MTX có lợi hay không.
2.3. Sơ lược về Methotrexate
Tên chung quốc tế: Methotrexate (Mã ATC: L01B A01) là thuốc độc bảng A, chống ung thư (liều cao) và ức chế miễn dịch (liều thấp). Có công thức hóa học:
Dược lý và cơ chế tác dụng
Methotrexat là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị ngừng lại, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S.
Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp. Ðạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1 – 2 giờ sau khi uống. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
• Toàn thân: đau đầu, chóng mặt, dị ứng…
• Tiêu hóa: chán ăn,buồn nôn, nôn, loét niêm mạc miệng, tiêu chảy, suy chức năng gan…
• Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi.
• Tiết niệu-sinh dục: loét âm đạo, giảm tình dục, suy chức năng thận…
• Xương khớp: loãng xương
• Hệ tạo máu: Giảm ba dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu…
Quá liều và xử trí
Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt,truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần.
2.4. Tiêu chuẩn điều trị nội khoa
Bệnh nhân được chẩn đoán TNTC có đủ các tiêu chuẩn:
• Khối thai ngoài tử cung chưa vỡ
• Lượng dịch trong ổ bụng dưới 100ml
• Đường kính khối thai dưới 4cm.
• Chưa thấy tim thai trên siêu âm.
• Nồng độ ß – hCG không vượt quá 5000 mIU/ml
• Bệnh nhân không có chống chỉ định với Methotrexate
2.5. Chống chỉ định điều trị nội khoa
Bệnh nhân được chẩn đoán TNTC có một trong các yếu tố sau đây :
• Thai ngoài tử cung vỡ hoặc có choáng: rối loạn huyết động, mạch nhanh, huyết áp tụt, da niêm mạc nhợt nhạt, vã mồ hôi, buồn nôn, nôn, Hb/Hct giảm,  đau hạ vị nhiều, tăng dần, hoặc siêu âm ước lượng dịch ổ bụng > 300ml
• Trên siêu âm phối hợp có túi thai trong lòng tử cung.
• Đang cho con bú
• Dị ứng MTX
• Bệnh nhân không chấp nhận điều trị MTX
• Bệnh nội khoa phối hợp bao gồm:  suy gan, suy thân, bệnh lao đang tiến triển, các bệnh lý gây suy giảm hệ thống miễn dịch, loét dạ dày, hen phế quản
• Các bệnh nhân có bất thường một trong các xét nghiệm:
o Số lượng hồng cầu < 2.500.000/ml
o Số lượng bạch cầu < 3000/ml
o Số lượng tiểu cầu <100.000/ml
o SGOT>80UI/l
o SGPT>80UI/l
o Tăng Creatinin máu
2.6.  Phác đồ sử dụng MTX đơn liều
• Ngày 1: βhCG, MTX 50m/ m2  tiêm bắp
• Ngày 4: βhCG
• Ngày 7: βhCG
o Nếu βhCG giảm < 15% từ ngày 4 đến ngày 7 thì dùng liều MTX thứ 2
o Nếu βhCG giảm > 15% từ ngày 4 đến ngày 7 thì xét nghiệm βhCG mỗi tuần đến khi < 5mUI/ml.
• Ngày 14: βhCG
o Nếu βhCG giảm < 15% từ ngày 4 đến ngày7 thì dùng liều MTX thứ 3.
o Nếu βhCG giảm > 15% từ ngày 4 đến ngày7 thì xét nghiệm βhCG mỗi tuần đến khi < 5mUI/ml.
• Ngày 21 và ngày 28: Nếu sau 3 liều MTX mà βhCG giảm < 15%, thì chỉ định nội soi ổ bụng.
• Trong quá trình điều trị cho đến khi βhCG về âm tính bệnh nhân không được dùng các chế phẩm có chứa acide folic và vitamin B12.
2.7. Điều trị hỗ trợ (nếu có)
• Kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn.
• Chống nôn bằng Primperan 10mg.
• Giảm đau bụng sau khi loại trừ đau do vỡ khối thai qua siêu âm bằng Voltaren.
• Tăng kích thích tạo bạch cầu với chế phẩm Leucostim 300 mcg tiêm dưới da với liều 10mcg/kg/ngày.
• Tăng kích thích tạo hồng cầu với chế phẩm Hemapo 3000 UI tiêm dưới da với liều 150 UI/kg/ngày.
• Súc miệng bằng dung dịch Nacl 0,9% khi loét niêm mạc như loét miệng.
2.8. Theo dõi đánh giá đáp ứng điều trị
Lâm sàng
Đánh giá bệnh nhân sau khi dùng thuốc:
• Huyết động, Tình trạng bụng, các tác dụng phụ của Methotrexate…
Cận lâm sàng
• Định lượng βhCG và progesteron theo phác đồ.
• Kiểm tra lại công thức máu và chức năng gan thận sau 3 ngày tiêm Methotrexate.
• Siêu âm chỉ định hàng tuần hoặc khi có bất thường như đau bụng, thay đổi huyết động…
• Khi βhCG về âm tính bệnh nhân sẽ xuất viện giải thích và dặn dò, tái khám định kỳ theo hẹn.
Đánh giá sự đáp ứng của liệu pháp điều trị
• Điều trị thành công khi: βhCG ≤ 5 mUI/ml, không thấy khối thai ngoài trên siêu âm.
• Điều trị thất bại khi: Khối thai ngoài vỡ, chảy máu trong ổ bụng  gây thay đổi huyết động, Sau 3 liều điều trị βhCG vẫn > 5 mUI/ml.

 

26C Chu Văn An, P. Bình Hiên, Q. Hải Châu, TP. Đà Nẵng

Liên hệ làm việc

Liên hệ làm việc

(+84)0236.2222055

Liên hệ email:

Liên hệ email:

cskh@benhvienphunu.vn

Đặt lịch khám trực tuyến

Đặt lịch khám trực tuyến

Đặt lịch khám